HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構築と 医療水準の向上を目指した研究

3. 組成・性状

** 3.1 組成

3.2 製剤の性状

外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	長径（mm）	23.0
	短径（mm）	11.5
	厚さ（mm）	8.7
	重量（mg）	1,650
識別コード		TG 800
色・剤形		ピンク色のフィルムコーティング錠

4. 効能又は効果

HIV感染症

5. 効能又は効果に関連する注意

6. 用法及び用量

通常、成人には1回1錠（ダルナビルとして800mg、コビシスタットとして150mgを含有）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

7. 用法及び用量に関連する注意

8. 重要な基本的注意

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 血友病患者及び著しい出血傾向を有する患者

HIVプロテアーゼ阻害剤で治療中の血友病患者において、皮膚血腫及び出血性関節症等の出血事象の増加が報告されている。

9.1.2 スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者

交叉過敏症があらわれる可能性がある。ダルナビルはスルホンアミド基を有する。

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 腎機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者

投与しないこと。コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある。［2.3 参照］,［10.2 参照］

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者

投与しないこと。コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある。［2.3 参照］,［10.2 参照］

9.3.2 肝機能障害患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）

定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること。ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある。［16.6.1 参照］

9.3.3 慢性活動性のB型及び/又はC型肝炎患者等投与前に肝機能異常が認められる患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）

定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること。ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある。また、肝機能をさらに悪化させる可能性がある。ダルナビルの海外第IIb/III相試験において、B型及び/又はC型肝炎重複感染患者では、有害事象及び臨床検査値異常のうち、肝酵素の上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。本剤投与中に妊娠が判明した場合の代替薬への変更は、変更によるリスクを考慮した上で適切な時期に実施すること。妊娠中期及び妊娠後期の妊婦に本剤を投与したとき、出産後と比較しダルナビル及びコビシスタットの血中濃度低下が認められている。［16.6.3 参照］

9.6 授乳婦

授乳を避けさせること。ダルナビル¹⁾ 及びコビシスタット²⁾ は、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である。

9.7 小児等

9.8 高齢者

副作用の発現に注意し慎重に投与すること。本剤の有効成分であるダルナビル及びコビシスタットは、主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある。

**,*10. 相互作用

ダルナビル：CYP3Aで代謝され、CYP3A及びCYP2D6を阻害し、またP糖蛋白を阻害する。

コビシスタット：CYP3A及びCYP2D6で代謝され、CYP3A及びCYP2D6を阻害し、またP糖蛋白、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3を阻害する。［16.7.1 参照］

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

10.2 併用注意(併用に注意すること)

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）

重度の発疹があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。

11.1.2 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［8.8 参照］

11.1.3 急性膵炎（0.3%）

11.2 その他の副作用

13. 過量投与

13.1 処置

ダルナビル及びコビシスタットは血漿蛋白結合率が高いため、透析により除去されないと考えられる。

15. その他の注意

15.1 臨床使用に基づく情報

15.2 非臨床試験に基づく情報

16. 薬物動態

16.1 血中濃度

16.1.1 単回投与

健康成人8例に本剤を食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータを表1に示す。また、血漿中ダルナビルの濃度推移を図1に示す⁸⁾。

健康成人40例に本剤を食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータを表2に示す。また、ダルナビルの濃度推移を図2に示す。^9),10) （外国人データ）

16.1.2 反復投与

健康成人に本剤を1日1回食後に反復経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータ（10日目）を表3に示す。（外国人データ）

抗HIV薬治療経験がない成人HIV感染患者又はダルナビル耐性関連変異を持たない抗HIV薬既治療のHIV感染患者60例（未治療57例、既治療3例）を対象とし、2剤のNRTIを併用してダルナビル800mg及びコビシスタット150mgの1日1回食後に投与（DRV・COBI 800・150mg QD）したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータを表4に示す。（外国人データ）

16.2 吸収

16.2.1 相対的バイオアベイラビリティ

健康成人33例に本剤又はダルナビル製剤800mgとリトナビル製剤100mgを1日1回食後に反復経口投与したときのダルナビルの相対的バイオアベイラビリティを検討した。ダルナビル及びリトナビル併用投与に対する本剤投与の定常状態におけるダルナビルの薬物動態パラメータの最小二乗平均の比［90%信頼区間］は、AUC_24h 0.99［0.94, 1.04］、C_max 1.00［0.96, 1.04］、C_min 0.74［0.63, 0.86］であった。¹¹⁾ （外国人データ）

16.2.2 食事の影響

本剤を高脂肪食の食事と共に投与した結果、ダルナビルの曝露量（AUC_∞）は、空腹時投与と比較して1.7倍増加し、コビシスタットの曝露量（AUC_∞）は、空腹時投与と同程度であった。なお、ダルナビルの曝露量（AUC∞）には食事の内容による影響は認められなかった。^9),12) （外国人データ）

16.3 分布

16.3.1 ダルナビル

ヒト血漿蛋白結合率は約95%であり、主にα1-酸性糖蛋白に結合した¹³⁾。（in vitro試験、平衡透析法）

16.3.2 コビシスタット

ヒト血漿蛋白結合率は、97～98%であった^14),15)。（ex vivo試験、平衡透析法）

16.4 代謝

16.4.1 ダルナビル

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験で、ダルナビルは主にCYP3A4により酸化的に代謝されることが示唆された。In vivo試験よりダルナビルの主な代謝物は3種類あり、野生型HIV株に対する活性はいずれも未変化体の10%以下であった。健康成人に14C標識したダルナビル/リトナビル400/100mgを単回経口投与したとき、血漿中放射能の大部分は未変化体由来であることが示された¹⁶⁾。

16.4.2 コビシスタット

ヒト肝ミクロソーム及びCYPアイソザイムを用いたin vitro試験で、コビシスタットは主にCYP3Aにより酸化的に代謝され、一部CYP2D6で代謝されることが示唆された。また、グルクロン酸抱合体は検出されなかった^17),18)。

16.5 排泄

16.5.1 ダルナビル

健康成人に14C標識したダルナビル/リトナビル400/100mgを単回経口投与したとき、投与放射能の約79.5%が糞中に、約13.9%が尿中に排泄された。また、未変化体の排泄率は、糞中が約41.2%、尿中が約7.7%であった。ダルナビル150mgを単独で静脈内投与したときの全身クリアランスは32.8L/h（平均値）であり、リトナビル100mgと併用したときの全身クリアランスは5.9L/h（平均値）であった^19),20)。本剤を投与したときのダルナビルの消失半減期は、約6～7時間（中央値）であった⁹⁾。（外国人データ）

16.5.2 コビシスタット

コビシスタット150mgを6日間反復投与した後に14C-コビシスタット150mgを経口投与したところ、投与量の86.2%（平均値）が糞中に、8.2%（平均値）が尿中に排泄された。経口投与後のコビシスタットの消失半減期は、約3～4時間（中央値）であった²¹⁾。（外国人データ）

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 肝機能障害

(1) ダルナビル

軽度（Child-Pugh分類クラスA、8例）及び中等度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスB、8例）にダルナビル/リトナビル600/100mgを1日2回反復投与したときのダルナビルの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスC）を対象とした試験は実施していない。²²⁾ （外国人データ）［9.3.2 参照］

(2) コビシスタット

中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスB）を有する被験者において、コビシスタット投与時の薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスC）を対象とした試験は実施していない。（外国人データ）［9.3.2 参照］

16.6.2 腎機能障害

(1) ダルナビル

中等度腎障害（CL_CRが30～60mL/min）を有するHIV-1感染患者（20例）において、腎機能の低下によりダルナビルの薬物動態に有意な影響がないことが示された。重度腎障害又は末期腎疾患を有するHIV-1感染患者における試験は実施されていないが、ダルナビルは主に肝臓で代謝されることから、腎障害患者でダルナビルの全身クリアランスは低下しないと推測される。（外国人データ）

(2) コビシスタット

重度腎障害（CL_CRが30mL/min未満）を有する被験者において、コビシスタットの薬物動態を検討した。コビシスタットの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。（外国人データ）

16.6.3 妊婦、産婦への投与

妊娠中期のHIV感染患者（7例）に、本剤を1日1回投与したとき、ダルナビルのC_max、AUC_24h及びC_minは、出産後（6～12週；6例）と比較してそれぞれ49%、56%及び92%減少した。妊娠後期（6例）では、ダルナビルのC_max、AUC_24h及びC_minはそれぞれ37%、50%及び89%減少した。²³⁾ （外国人データ）［9.5 参照］

16.7 薬物相互作用

16.7.1 In vitro試験成績

(1) ダルナビル

CYP3Aで代謝され、CYP3A（K_i：0.4μmol/L）及びCYP2D6（K_i：41μmol/L）を阻害し、またP糖蛋白（IC₅₀：32.9μmol/L）を阻害する^24),25)。［10. 参照］

(2) コビシスタット

CYP3A及びCYP2D6で代謝され、CYP3A（IC₅₀：0.03～0.29μmol/L）及びCYP2D6（IC₅₀：9.17μmol/L）を阻害し、またP糖蛋白、BCRP（IC₅₀：59μmol/L）、OATP1B1（IC₅₀：3.50μmol/L）、OATP1B3（IC₅₀：1.88μmol/L）及びMATE1（IC₅₀：1.87μmol/L）を阻害する^{26),27),28),29),30)}。［10. 参照］

** 16.7.2 臨床成績

本剤又は本剤の有効成分を含有する製剤を用いた試験成績を示す。

(1) 本剤

本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表5に示す。［10.2 参照］

本剤を用いた薬物相互作用試験は実施されていないため、ダルナビル又はコビシスタットを用いた試験成績を示す。

(2) ダルナビル

併用薬がダルナビルの薬物動態に及ぼす影響及びダルナビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表6、7に示す。［10.1 参照］,［10.2 参照］

(3) コビシスタット

併用薬がコビシスタットの薬物動態に及ぼす影響及びコビシスタットが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表8、9に示す。［10.2 参照］

17. 臨床成績

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 海外第IIIb相臨床試験（GS-US-216-0130試験）

抗HIV薬治療経験がない成人HIV感染患者又はダルナビル耐性関連変異を持たない抗HIV薬既治療のHIV感染患者313例（未治療295例、既治療18例）を対象とし、2剤のNRTIを併用してダルナビル800mg及びコビシスタット150mgの1日1回投与（DRV/COBI 800/150mg QD）の安全性、忍容性及び有効性を評価する非盲検、単群、第III相試験を実施した。48週時の臨床成績を表1に示す¹⁰⁾。

副作用は313例中208例（66.5%）に認められた。主な副作用は、下痢87例（27.8%）、悪心72例（23.0%）、発疹49例（15.7%）、頭痛38例（12.1%）であった。

17.1.2 海外第III相試験（C211試験（ARTEMIS試験））

抗HIV薬治療経験がないHIV感染患者689例を対象としたダルナビル800mg及びリトナビル100mgの1日1回投与（DRV/r 800/100mg QD）とロピナビル・リトナビルの1日投与量800/200mg（LPV・r 800・200mg/日）の無作為割付けによる非盲検第III相比較試験を実施した。両群ともテノホビル（TDF）300mg及びエムトリシタビン（FTC）200mgを背景治療とした。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、DRV/r群343例の年齢中央値は34歳（範囲18-70）、男性が70%、人種は白人40%、黒人23%、ヒスパニック23%、アジア人13%であった。投与前の血中HIV RNA量平均値は4.86log₁₀コピー/mL、CD4陽性リンパ球数の中央値は228/mm³（範囲4-750）であった。192週時の臨床成績を表2及び表3に示す。³¹⁾

副作用発現率は、65.6%（225／343例）であった。主な副作用は、下痢116例（33.8%）、頭痛60例（17.5%）、悪心55例（16.0%）、発疹35例（10.2%）、腹痛32例（9.3%）、嘔吐21例（6.1%）であった。

17.1.3 海外第III相試験（C229試験（ODIN試験））

抗HIV薬既治療のHIV感染患者590例を対象としたダルナビル800mg及びリトナビル100mgの1日1回投与（DRV/r 800/100mg QD）とダルナビル600mg及びリトナビル100mgの1日2回投与（DRV/r 600/100mg BID）の無作為割り付けによる非盲検第III相比較試験を実施した。両群ともに、2剤以上のNRTIsによる治療背景があり、ダルナビル耐性関連変異（V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V、L89V）をもたない患者であった。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、年齢中央値は40歳（範囲18-77）、男性が64%、人種は白人36%、黒人26%、ヒスパニック18%、アジア人15％であった。投与前の血中HIV RNA量平均値は4.16log₁₀コピー/mL、CD4陽性リンパ球数の中央値は228/mm³（範囲24-1306）であった。48週時の臨床成績を表4に示す。³²⁾

副作用発現率は、42.5%（125/294例）であった。主な副作用は、下痢42例（14.3%）、悪心38例（12.9%）、頭痛20例（6.8%）、発疹20例（6.8%）、腹痛14例（4.8%）、嘔吐13例（4.4%）であった。

18. 薬効薬理

18.1 作用機序

18.1.1 ダルナビル

ダルナビルはHIV-1プロテアーゼの2量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はHIV-1感染細胞においてウイルスのコードするGag-Polポリ蛋白質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はK_D4.5×10^-12mol/LでHIV-1プロテアーゼに強い親和性を有しており、HIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な13種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった。^{33),34),35),36),37)}

18.1.2 コビシスタット

コビシスタットは、CYP3Aの選択的な阻害薬である。

18.2 抗ウイルス作用

18.2.1 ダルナビル

ダルナビルはヒトT細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球/マクロファージに急性感染させたHIV-1実験室株及び臨床分離株、並びにHIV-2実験室株に対し抑制作用（EC₅₀値：1.2～8.5nmol/L）を示す。ダルナビルはHIV-1グループM（A、B、C、D、E、F、G）及びグループOの臨床分離株群及び初代分離株群にin vitroで抗ウイルス活性（EC₅₀値：<0.1～4.3nmol/L）を示す。In vitroにおけるダルナビルの抗ウイルス作用は、50%細胞毒性作用を示す濃度（87～＞100μmol/L）よりも十分に低い濃度で認められる。ダルナビルのEC₅₀値はヒト血清存在下では中央値で5.4倍高い。ダルナビルはHIVプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ザルシタビン及びジドブジン）、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エトラビリン、エファビレンツ、デラビルジン、ネビラピン及びリルピビリン）、HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びtipranavir）及び融合阻害剤（enfuvirtide）と併用することにより相加作用を示した。ダルナビルとこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった。^{38),39),40),41),42)}

18.2.2 コビシスタット

コビシスタットは、HIV-1に対する抗ウイルス活性を有さず、ダルナビルの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった。

18.3 薬剤耐性

ダルナビル存在下で培養した野生型HIV-1から耐性ウイルスを得るために、3年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対してダルナビルは400nmol/Lを超える濃度で増殖抑制を示した（in vitro）。この耐性ウイルスは、ダルナビルに対しての感受性が23～50倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に2～4個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する9株のHIV-1からダルナビルの耐性株（EC₅₀値が53～641倍変化）をin vitroで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に22個のアミノ酸変異が出現し、このうちL10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V及びI84Vの変異は耐性分離株の50%超に認められた。ダルナビル耐性（EC₅₀値の比；fold change［FC］>10）となるには、これらの変異のうち最低8個のHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち2個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはtipranavirに耐性の臨床分離株1,113株、並びに海外臨床試験C202/C213試験及びC208/C215試験解析に組み入れられた被験者のダルナビル投与開始前の分離株886株において、ダルナビルに対するFC>10（中央値）を示したのは、10個を超えるHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった。^43),44),45)

18.4 交叉耐性

HIVプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はtipranavirに対する感受性が低下した臨床分離株3,309株の90%に対して、ダルナビルの感受性低下は10倍未満であり、ほとんどのHIVプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性株から選択したダルナビルに耐性を示す9株のうち7株について、tipranavirに関する耐性が検討され、7株のうち6株ではtipranavirに対する感受性低下が小さかった（FC<3）ことから、ダルナビルとtipranavirとの交叉耐性は限定的であることが示されている。作用機序の違いから、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる。^44),45)

19. 有効成分に関する理化学的知見

19.1　ダルナビル エタノール付加物

一般的名称	ダルナビル エタノール付加物（Darunavir Ethanolate）
化学名	（3R,3aS,6aR）-Hexahydrofuro［2,3-b］furan-3-yl ［（1S,2R）-3-｛［（4-aminophenyl）sulfonyl］（2-methylpropyl）amino｝-1-benzyl-2-hydroxypropyl］carbamate monoethanolate
分子式	C27H37N3O7S・C2H6O
分子量	593.73
性状	白色の粉末
化学構造式
融点	100～105℃
分配係数	Log P=2.47（1-オクタノール/pH7.0緩衝液）
溶解性	N,N-ジメチルホルムアミドに極めて溶けやすく、アセトニトリルに溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール（99.5）に溶けにくく、2-プロパノール及び水に極めて溶けにくい。

19.2. コビシスタット

一般的名称	コビシスタット（Cobicistat）
化学名	1,3-Thiazol-5-ylmethyl｛（2R,5R）-5-［（2S）-2-（3-methyl-3-｛［2-（1-methylethyl）-1,3-thiazol-4-yl］methyl｝ureido）-4-（morpholin-4-yl）butanamido］-1,6-diphenylhexan-2-yl｝carbamate
分子式	C40H53N7O5S2
分子量	776.02
性状	白色〜微黄色の固体
化学構造式
融点	ガラス転移温度35℃、200℃以上（分解）
分配係数	Log P=4.3（1-オクタノール/pH8.5緩衝液）
溶解性	アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド又はメタノールに溶けやすく、水又はヘプタンにほとんど溶けない。

20. 取扱い上の注意

小児の手の届かない所に保管すること。

21. 承認条件

22. 包装

30錠［ボトル、バラ］

23. 主要文献

1. 社内資料：ダルナビルの乳汁移行試験（TMC114-NC249）
2. 社内資料：コビシスタットの生殖発生毒性試験（TX-216-2033）
3. 社内資料：ダルナビルの反復投与毒性試験（TMC114-NC130）
4. 社内資料：ダルナビルの反復投与毒性試験（TMC114-NC132）
5. 社内資料：ダルナビルとリトナビルの反復併用投与毒性試験（TMC114-NC146）
6. 社内資料：ダルナビルのがん原性試験（TMC114-NC159）
7. 社内資料：ダルナビルのがん原性試験（TMC114-NC158）
8. 社内資料：ダルナビル・コビシスタット配合剤の薬物動態に関する検討（TMC114FD1HTX4002）
9. 社内資料：ダルナビル・コビシスタット配合剤の食事の影響及び薬物動態の検討（TMC114IFD1003）
10. 社内資料：ダルナビル/コビシスタットのHIV-1感染患者に対する臨床成績（GS-US-216-0130）
11. 社内資料：ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態に関する検討（TMC114IFD1001）
12. 社内資料：ダルナビル及びリトナビルの食事の影響及び薬物動態の検討（TMC114C143）
13. 社内資料：ダルナビルの蛋白結合率の検討（TMC114-NC215（FK4948））
14. 社内資料：コビシスタットの蛋白結合率の検討（GS-US-183-0133（60N-1103A））
15. 社内資料：コビシスタットの蛋白結合率の検討（GS-US-216-0124（60N-1103B））
16. 社内資料：ダルナビルの代謝の検討（TMC114-NC112（TNO41201））
17. 社内資料：コビシスタットの薬物動態に関する検討（216-2025）
18. 社内資料：コビシスタットの代謝の検討（AD-216-2038）
19. 社内資料：ダルナビルの薬物動態に及ぼすリトナビルの影響（TMC114-C114）
20. 社内資料：ダルナビルの排泄の検討（TMC114-C109）
21. 社内資料：コビシスタットの排泄の検討（GS-US-216-0111）
22. Sekar V, et al.：Clin Pharmacokinet. 2010; 49（5）: 343-350
23. 社内資料：ダルナビル/コビシスタットの妊婦における薬物動態の検討
24. 社内資料：ダルナビルのin vitro酵素阻害に関する検討（TMC114-NC123）
25. 社内資料：ダルナビルのトランスポーターに関する検討（TMC114-NC137）
26. 社内資料：コビシスタットのin vitro酵素阻害に関する検討（AD-216-2028）
27. 社内資料：コビシスタットのin vitro酵素阻害に関する検討（AD-216-2029）
28. 社内資料：コビシスタットのトランスポーターに関する検討（AD-216-2099）
29. 社内資料：コビシスタットのトランスポーターに関する検討（AD-216-2100）
30. 社内資料：コビシスタットのトランスポーターに関する検討（AD-216-2094）
31. 社内資料：ダルナビル/リトナビルとロピナビル/リトナビルの未治療HIV-1感染患者に対する臨床成績（TMC114-C211）
32. Cahn P, et al.：AIDS. 2011; 25（7）: 929-939
33. Koh Y, et al.：J Biol Chem. 2007; 282（39）: 28709-28720
34. 社内資料：ダルナビルの作用機序（TMC114-0009-VRR）
35. King N M, et al.：J Virol. 2004; 78（21）: 12012-12021
36. 社内資料：ダルナビルの作用機序（TMC114-0003-VRR）
37. 社内資料：ダルナビルの作用機序（TMC114-0004-VRR）
38. 社内資料：ダルナビルの抗ウイルス作用（TMC114-0014-VRR）
39. 社内資料：ダルナビルの抗ウイルス作用（TMC114-0002-VRR）
40. 社内資料：ダルナビルの抗ウイルス作用（TMC114-0011-VRR）
41. 社内資料：ダルナビルの抗ウイルス作用（TMC114-0016-VRR）
42. 社内資料：ダルナビルの抗ウイルス作用（TMC114-0006-VRR）
43. 社内資料：ダルナビルの薬剤耐性（TMC114-0012-VRR）
44. 社内資料：ダルナビルの薬剤耐性（TMC114-0013-VRR）
45. 社内資料：ダルナビルの薬剤耐性（TMC114-0005-VRR）

24. 文献請求先及び問い合わせ先

ヤンセンファーマ株式会社　メディカルインフォメーションセンター
〒101-0065　東京都千代田区西神田3-5-2
フリーダイヤル　0120-183-275
https://www.janssenpro.jp

26. 製造販売業者等

26.1 製造販売元

ヤンセンファーマ株式会社
〒101-0065　東京都千代田区西神田3-5-2